Bardoksolon Metyl w cukrzycy typu 2 i zaawansowanej przewleklej chorobie nerek

Zwiększone ryzyko niewydolności serca i zdarzeń sercowo-naczyniowych, które doprowadziło do wcześniejszego zakończenia badania BEACON (ocena metinok tonu bardoksolonu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzyca typu 2: zdarzenie występowania zdarzeń nerkowych), opisali de Zeeuw i in. (Wydanie z 26 grudnia), może nie być spowodowane bezpośrednim działaniem bardoksolonu metylowego na układ sercowo-naczyniowy. Wiadomo, że czynnik transkrypcyjny Nrf2 (czynnik jądrowy [zależny od erytroidu 2] czynnik 2) reguluje ekspresję wielu enzymów metabolizujących leki, a także transporterów, w tym ABCC2 (białko 2 związane z opornością wielolekową), 2, co wpływa na biodostępność blokerów receptora angiotensyny.3 Dlatego zmniejszona dostępność biologiczna blokerów receptora angiotensyny lub inhibitorów konwertazy angiotensyny (otrzymanych przez około 90% pacjentów w badaniu BEACON) ze względu na zwiększone wydalanie w grupie otrzymującej bardoksolon metylu mogła doprowadzić do częściową utratę kardioprotekcyjnych, renoprotekcyjnych i przeciwnadciśnieniowych efektów tych środków. Nrf2 pozostaje realnym celem dla leku, o czym świadczy zatwierdzenie BG-12 (fumaran dimetylu) na stwardnienie rozsiane. W przeciwieństwie do badania BEACON, pacjenci zakwalifikowani do dwóch badań III fazy z BG-124,5 nie zostali objęci innymi czynnikami modyfikującymi przebieg choroby; to zminimalizowało potencjał interakcji między lekami. Przyszłe próby aktywatorów Nrf2 u pacjentów z chorobami przewlekłymi, którzy otrzymują inne leki, powinny odnosić się do potencjalnych interakcji między lekami w fazie przedklinicznej i fazie II. Dionysios V. Chartoumpekis, MD, Ph.D. University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA Gerasimos P. Sykiotis, MD, Ph.D. Szpital Uniwersytecki w Lozannie, Lausanne, Szwajcaria gerasimos. ch Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem. 5 Referencje1. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, i in. Bardoksolon metylowy w cukrzycy typu 2 i stadium 4 przewlekłej choroby nerek. N Engl J Med 2013; 369: 2492-2503 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline 2. Vollrath V, Wielandt AM, Iruretagoyena M, Chianale J. Rola Nrf2 w regulacji genu Mrp2 (ABCC2). Biochem J 2006; 395: 599-609 Crossref Web of Science Medline 3. Yamada A, Maeda K, Kamiyama E, et al. Wiele ludzkich izoform transporterów leków przyczynia się do wątrobowego i nerkowego transportu olmesartanu, selektywnego antagonisty receptora AT1 angiotensyny II. Drug Metab Dispos 2007; 35: 2166-2176 Crossref Web of Science Medline 4. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, i in. Badanie III fazy kontrolowanego placebo doustnego BG-12 lub glatirameru w stwardnieniu rozsianym. N Engl J Med 2012; 367: 1087-1097 [Erratum, N Engl J Med 2012; 367: 1673.] Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline 5. Gold R, Kappos L, Arnold DL, i in. Kontrolowane placebo badanie fazy III doustnego B G-12 w leczeniu nawracającego stwardnienia rozsianego. N Engl J Med 2012; 367: 1098-1107 [Erratum, N Engl J Med 2012; 367: 2362.] Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline W odniesieniu do artykułu de Zeeuw i in. oraz odpowiedni artykuł wstępny autorstwa Himmelfarba i Tuttle1: badanie BEACON obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek w stadium 4 – etap, w którym w większości nefronów można było wykryć nieodwracalne uszkodzenia. Pozostałe nefrony w przewlekłej chorobie nerek w stadium 4 mają hiperfiltrację, która zwiększa białkomocz, a każda terapia, która zwiększa szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR), pogarsza istniejącą hiperfiltrację pojedynczego nefronu. W badaniu BEAM (52-tygodniowe leczenie metoksylem bardoksolonu: czynność nerek w cukrzycy CKD / typu 2) 2 oraz badania BEACON, indukowany bardoksolonem wzrost GFR może wyjaśniać wzrost białkomoczu. Jest możliwe, że terapia, która zmniejszy hiperfiltr ację pojedynczego nefronu, może przedłużyć przeżycie nefronu. Jednak połączona blokada renina-angiotensyna-aldosteron, która zmniejsza hiperfiltrację pojedynczego nefronu, nie przynosi korzyści (jak pokazano w badaniu Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes [VA NEPHRON-D] 3 i próbie Aliskiren w cukrzycy typu 2 z użyciem kardioreminalnych punktów końcowych [WYSOKOŚĆ] 4), być może dlatego, że wcześniejsze rozpoczęcie takiej terapii byłoby konieczne (wcześniej niż w stadium 3a przewlekła choroba nerek). Zmniejszenie jawnego białkomoczu i zachowanie nefronów powinno być prawdziwym celem terapeutycznym u pacjentów z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek, z lub bez blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron. Gergo A. Molnár, MD, Ph.D. Tibor Kovács, MD, Ph.D. István Wittmann, MD, Ph.D. University of Pécs, Pécs, Węgry istvan pte.hu Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem. 4 Referencje1. Himmelfarb J, Tuttle KR. Nowe terapie cukrzycowe [hasła pokrewne: dobry kardiolog, ginekolog Warszawa, laryngolog wrocław ]