Opornosc na terapie arsenowa w ostrej bialaczce promielocytowej

Ostra białaczka promielocytowa (APL) jest wysoce uleczalną chorobą. Niedawno, dwa randomizowane badania przeprowadzone przez Lo-Coco i wsp.1 oraz nasza grupa 2 dostarczyły mocnych dowodów potwierdzających leczenie z pierwszej linii za pomocą trójtlenku arsenu i kwasu all-trans retinowego (ATRA) dla APL. Ten sposób leczenia został przyjęty przez najnowsze wytyczne National Comprehensive Cancer Network.1 Bezpośrednie wiążące cele trójtlenku arsenu w białku białka promeselocytic białkowej (PML) B2 są wymagane do indukowania odpowiedzi molekularnej w APL.3,4 Mutant PML- Wykazano, że C212 / 213 prowadzi do oporności na trójtlenek arsenu w modelu ex vivo, ale tego związku nie obserwowano u pacjentów z APL.4 Jak dotąd, tylko mutacje w PML prowadzące do substytucji aminokwasów A216V i L218P mają wykryto u dwóch pacjentów z APL, który był oporny na trójtlenek arsenu. 5 Wpływ mutacji PML na oporność na arsen i częstość występowania tych mutacji u pacjen tów z chorobą o klinicznej odporności na arsen pozostaje niejasna. Rysunek 1. Ryc. 1. Mutacje białek promielocytowych białaczki (PML) -Retinowego receptora kwasu alfa (RARA) u pacjentów z nawrotową ostrą białaczką promielocytową (APL), analiza podłużna z udziałem 4 pacjentów z mutacjami oraz wyniki 35 pacjentów z nawrotowym APL w to badanie. W panelu A dane na górze pokazują mutacje PML i RARA, które zostały zgłoszone w innych badaniach, 3-5 i te na dole, zostały wykryte u 35 pacjentów w naszym badaniu z nawrotowym APL. Mutacje na czerwono podano w naszym badaniu, a liczby w nawiasach wskazują liczbę pacjentów, u których stwierdzono mutację. W panelu B pokazano dane dotyczące 4 pacjentów, u których badania podłużne były technicznie wykonalne. Wartości procentowe w pobliżu gwiazd reprezentują względny procent zmutowanych genów w porównaniu z niezmutowanymi genami. ATRA oznacza kwas all-trans retinowy, całkowitą remisję CR, hemato poetyczny przeszczep komórek macierzystych HSCT i NR bez remisji. W panelu C przedstawiono wyniki 35 pacjentów z nawrotowym APL w zależności od obecności lub braku oporności na arsen i status mutacji PML. Stosując bezpośrednie sekwencjonowanie, przeszukaliśmy transkrypty receptora kwasu p-retinowego alfa (RARA) uzyskane od 35 pacjentów z nawrotowym APL, którzy poprzednio otrzymywali arsen. Pacjenci, którzy nie mieli remisji po terapii indukcyjnej na bazie arsenu, zostali zaklasyfikowani jako osoby z odporną na arsenię chorobą. Trzynastu pacjentów z chorobą oporną na arsenię otrzymało ATRA i chemioterapię jako terapię indukcyjną, chemioterapię jako terapię konsolidacyjną oraz ATRA i tritlenek arsenu jako terapię podtrzymującą przed nawrotem. Dziewięciu z tych pacjentów było nosicielami mutacji PML; ci pacjenci obejmowali wcześniej zgłoszonych 3 pacjentów z mutacją A216V i 4 nowych pacjentów z mutacjami A216T, S214L, L217F i S220G (1 pacjent miał zarówno mutacje S214L i A216T) (Figura 1A). Ponadto, 7 pacjentów z chorobą oporną na arsenię jednocześnie nosili mutacje RARA (Figura 1A). Nie wykryto mutacji PML u 22 pacjentów z chorobą, która nie była oporna na arsen. Zbadaliśmy także kolejne 24 próbki pobrane od 13 pacjentów przed ich ostatnim nawrotem. Pacjenci z mutacją RARA mogą mieć drugą remisję, gdy są leczeni arsenem i ATRA razem. Jednakże nie byliśmy w stanie wywołać wtórnych remisji u pacjentów z mutacjami PML i RARA (rysunek 1B). Mutacje PML, które były zazwyczaj wykrywalne po wykryciu mutacji RARA, rzadko obserwowano przed pierwszym nawrotem. W sumie 11 z 13 pacjentów z chorobą oporną na arsen i 5 z 22 pacjentów z chorobą, która nie była oporna na arsenem, zmarło. Spośród 13 pacjentów z chorobą oporną na arsen, 8 z 9 pacjentów z mutacjami PML i 3 z 4 pacjentów bez mutacji PML zmarło (Figura 1C). Obecność mutacji w domenie wiążącej arsen PML-RARA doprowadziła do oporn ości na arsen u pacjentów w modelu ex vivo. 4 Nasze obserwacje kliniczne dostarczają dowodów potwierdzających to odkrycie in vivo i potwierdzają obecność gorącej plamy mutacji PML domena (C212-S220). Wykrywanie mutacji PML-RARA może być pomocne w kierowaniu wyborami terapeutycznymi. Hong-Hu Zhu, MD Ya-Zhen Qin, MD Xiao-Jun Huang, MD Szpital Ludowy Uniwersytetu Pekińskiego, Pekin, Chiny com.cn Drs. Zhu i Qin przyczyniły się w równym stopniu do tego listu. Wspierany przez granty z Chińskiej Narodowej Fundacji Nauk Naturalnych (nr 81370639), projekt szkoleniowy 100 wiodących talentów nauki i technologii w Pekinie (Z121107002612035) oraz Pekińską Miejską Komisję Naukowo-Techniczną (Z111107067311070). Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie. 5 Referencje1 Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, i in. Kwas retinowy i trójtlenek arsenu na ostrą białaczkę promielocytową. N Engl J Med 2013; 369 : 111-121 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline 2. Zhu HH, Wu DP, Jin J, i in. Doustny tetra-siarczek tetra-arsenu w porównaniu [przypisy: leczenie żylaków, kardiolog dziecięcy, darmowe leczenie ]

[hasła pokrewne: dermatolog na uboczu, apteka kluczbork dyżur, apteka krapkowice dyżur ]