Rozważania dotyczące opracowania szczepionki przeciwko wirusowi Zika

Szybkie rozprzestrzenianie się wirusa Zika przez obie Ameryki i jego niszczące konsekwencje dla kobiet w ciąży i niemowląt spowodowały międzynarodową, wielosektorową reakcję. Obecne strategie zapobiegania koncentrują się na zwalczaniu komarów, ochronie dopływu krwi, ochronie bariery podczas seksu i innych formach antykoncepcji. Kiedy ta wybuchowa epidemia się zmniejszy, wirus Zika może pozostać endemiczny w wielu krajach, gdzie ryzyko dla kobiet w ciąży, ogółu społeczeństwa i podróżujących będzie się utrzymywać. Dlatego niezbędna jest bezpieczna i skuteczna szczepionka.
Opracowanie bezpiecznej, skutecznej szczepionki Zika powinno być wykonalne. Opracowano i zastosowano szczepionki przeciwko pokrewnym flawiwirusom, takim jak żółta febra i japońskie zapalenie mózgu, a zakażenie Zika wydaje się generować ochronną odporność u naczelnych innych niż ludzie.1 Naukowa wykonalność nie zapewnia jednak pomyślnego rozwoju. Należy określić skuteczną ścieżkę rozwoju, w tym optymalne sposoby oceny bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności kandydatów na szczepionki dla docelowych populacji docelowych.
Podstawowym celem szczepień Zika jest zapobieganie infekcjom i ochrona przed poważnymi następstwami wirusa, w szczególności wadami wrodzonymi płodu po zakażeniu macicy; jednakże, biorąc pod uwagę stosunkowo niską częstotliwość tych zdarzeń w odniesieniu do całkowitej liczby zakażeń, wygenerowanie dowodów skuteczności przeciwko tym następstwom w badaniach prelicensure może nie być wykonalne w rozsądnych ramach czasowych. Wykazanie, że szczepienie zapobiega anomaliom wrodzonym, będzie najprawdopodobniej wymagało badań postlensure.
Zapobieganie wrodzonym anomaliom poprzez szczepienie kobiet w czasie ciąży napotyka kilka wyzwań. Po pierwsze, aby chronić rozwijający się płód, należy osiągnąć odporność ochronną przed szczytową bezbronnością, co prawdopodobnie ma miejsce podczas pierwszego i drugiego drugiego trymestru (chociaż zgłaszano powikłania wynikające z późniejszej ciąży). Ponadto wiele kobiet nieświadomi swojej ciąży aż do pierwszego trymestru. Chociaż replikacja szczepionek zawierających żywe wirusy może być ochronna po podaniu pojedynczej dawki, na ogół nie są one dobrymi kandydatami na szczepionki podawane podczas ciąży. Inaktywowana, rekombinowana podjednostka i inne niereplikujące szczepionki, bardziej odpowiednie do stosowania w czasie ciąży, zwykle wymagają wielokrotnych dawek w celu uzyskania odporności ochronnej, opóźniając w ten sposób skuteczną odporność poza okienkiem największej podatności na uszkodzenie dla płodu.
Po drugie, bezpieczeństwo szczepionek i immunogenność są ogólnie ustalane u dorosłych osób dorosłych, zanim zaszczepiono kobietę w ciąży – standardowa praktyka, która opóźnia stosowanie szczepionki w tej ostatniej populacji, dopóki nie zostaną zapewnione pewne gwarancje bezpieczeństwa. Dlatego prawdopodobne jest, że szczepienie kobiet w wieku rozrodczym (i mężczyzn w celu zapobiegania transmisji seksualnej) byłoby optymalną strategią początkowego zdrowia publicznego. W dłuższej perspektywie może być wskazane szczepienie populacji pediatrycznej na długo przed ich pierwszym kontaktem seksualnym. Doświadczenie z różyczką jest pouczające: ochrona kobiet w ciąży została osiągnięta dzięki szerokim szczepieniom małych dzieci. Przyjęcie tej strategii zależy od trwałości ochrony oferowanej przez szczepionkę Zika.
Zbliżając się do opracowania klinicznego szczepionek Zika, badacze powinni przyjąć najbardziej wydajne metody generowania wysokiej jakości danych dotyczących bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności. Istnieje kilka powodów, aby faworyzować randomizowane, kontrolowane badania (RCT) w tym celu. Po pierwsze, zmienność regionalna i czasowa występowania Zika z powodu różnic w gęstości wektorów i częstości zakażeń komplikuje stosowanie projektów próbnych innych niż RCT. Po drugie, specyficzne aspekty patogenezy wirusa Zika i innych chorób flawiwirusowych budzą potencjalne obawy dotyczące bezpieczeństwa, które najlepiej można ocenić poprzez bezpośrednie porównanie z jednocześnie włączoną populacją kontrolną. Obawy dotyczą ryzyka związanego z szczepionką zespołu Guillain-Barré, potencjału neurotropizmu z żywymi szczepionkami atenuowanymi oraz teoretycznego ryzyka zależnego od przeciwciał wzmocnienia replikacji wirusa Zika u osób wcześniej zakażonych lub zaszczepionych przeciwko flawiwirusowi. RCT stanowią najbardziej niezawodny sposób na uzyskanie wczesnej oceny potencjalnych powikłań.

Ścieżki do oceny klinicznej kandydatów na szczepionki Zika.
Przeprowadzając badania kliniczne, wyobrażamy sobie trzy potencjalne strategie (patrz schemat). Względna wartość każdego planu zależy w dużej mierze od częstości występowania choroby i wynikającego z niej prawdopodobieństwa uzyskania wiarygodnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Bez względu na zastosowaną strategię, społeczności dotknięte chorobą muszą aktywnie uczestniczyć w projektowaniu i realizacji prób, aby zapewnić, że ich obawy znajdują odzwierciedlenie we wszystkich aspektach oceny klinicznej.
Strategia 1 wykorzystałaby tradycyjne podejście do opracowywania szczepionek, w którym badania fazy 1 i fazy 2 oceniają bezpieczeństwo i immunogenność, w tym skuteczność t wcześniejszej ekspozycji na flawiwirus na odpowiedzi na szczepionki Zika (np. w regionach dengi-endemicznych). Badacze mogli przyjąć jeden z dwóch punktów końcowych do oceny skuteczności w badaniach fazy 2b lub 3 fazy. Pierwszą z nich jest sama objawowa infekcja (potwierdzona przez reakcję łańcuchową polimerazy, która może odróżnić wirus Zika od kokirulujących arbowirusów, takich jak chikungunya i flawiwirusy, takie jak denga, które reagują krzyżowo serologicznie z Zika [Strategia 1a]). Druga byłaby połączeniem symptomatycznych i bezobjawowych infekcji (strategia 1b), które wymagałyby aktywnego nadzoru, najprawdopodobniej poprzez regularne pobieranie moczu lub krwi, ponieważ szacunkowe 80% zakażeń jest bezobjawowych.3 Zaletą takiego podejścia jest że ułatwiłoby to ocenę skuteczności przy użyciu mniejszego rozmiaru próbki. Co więcej, wykazanie ochrony przed bezobjawową infekcją może być ważne, jeśli wykazano, że takie zakażenie jest związane z chorobą wrodzoną. W Strategii 2, badania na temat prowokacji u ludzi byłyby prowadzone po badaniach fazy 1 i 2. Takie podejście może okazać się realną alternatywą dla strategii 1, jeśli częstość występowania choroby Zika spadnie do niskiego poziomu, zanim zostaną podjęte duże badania skuteczności szczepionki. Chociaż takie podejście mogłoby umożliwić skuteczną ocenę skuteczności szczepionki, wymagałoby to starannej i szczegółowej oceny etycznej, w której ryzyko dla wolontariuszy jest ważone z potencjalną korzyścią dla zdrowia publicznego .4 Zagrożenia mogą obejmować następstwa neurologiczne i obawy związane z płcią: dla mężczyzn i kobiet, ryzyko przeniesienia seksualnego na partnerów (a zatem ryzyko dla ciąż wynikającej z ciąży); w przypadku kobiet poszczepiennych ryzyko niezamierzonej lub nierozpoznanej ciąży. Niektórymi z tych problemów można zarządzać poprzez dobór tematów i doradztwo. Dopóki ryzyko powikłań neurologicznych nie zostanie dobrze zrozumiane, należy ostrożnie podchodzić do kwestii prowadzenia badań prowokacyjnych u ludzi. Badania nad wyzwalaniem mogą również identyfikować markery immunologiczne, które mogą być stosowane jako zastępcze punkty końcowe w celu wspierania przyspieszonej aprobaty kandydatów na szczepionki. Szczepionki zatwierdzone tą drogą podlegają dodatkowemu wymogowi badania postlitakularnego w celu zweryfikowania korzyści klinicznych.
[przypisy: ile się czeka na sanatorium z nfz, znamię dysplastyczne, peeling kwasem mlekowym ]