Szybka ścieżka rozwoju szczepionki Zika – czy jest to możliwe?

Badania wykazały, że różne konstrukty szczepionek wirusa Zika (ZIKV) generują ochronną odpowiedź immunologiczną u myszy i naczelnych innych niż człowiek, 1,2 i dwóch kandydatów na szczepionki DNA ZIKV weszło do badań bezpieczeństwa ludzi w fazie 1 (numery ClinicalTrials.gov, NCT01099852 i NCT02840487). Rozwój szczepionki ZIKV postępuje szybko dzięki współpracy środowisk akademickich, rządów i przemysłu. Obecne luki w wiedzy związane z właściwościami, epidemiologią i patologią ZIKV zwiększają złożoność rozwoju szczepionek (patrz Tabela 1), ale historyczny sukces w opracowywaniu innych szczepionek przeciwwirusowych sprzyja optymizmowi.
Tabela 2.

Ziarniaki Zika (ZIKV) Wyzwania szczepionkowe.
Trwająca epidemia w obu Amerykach oraz wpływ zespołu wrodzonego ZIKV (ZCS) wymagają szybkiego opracowania bezpiecznej, skutecznej szczepionki. Jak nauczyły nas działania na rzecz szczepionki przeciwko eboli, przeprowadzanie kolejnych, powtarzających się badań przedklinicznych, a następnie stopniowe eskalowanie badań na ludziach jest nieoptymalne w trwającym wybuchu epidemii. Przedkliniczne badania kandydatów na szczepionki ZIKV muszą być kontynuowane równolegle z badaniami na ludziach, informującymi o ich projekcie i ewoluującym docelowym profilu produktu (TPP), w tym poziomie dawki i harmonogramie, sposobie dostarczania i populacji pierwotnych szczepień. Nowo wybite lekarze zajmujący się szczepieniami ZIKV muszą ustalić, które pytania będą informować o planach rozwoju (patrz Tabela 2).
Zdefiniowanie TPP szczepionki do użycia w nagłych wypadkach lub warunkowych było skomplikowanym ćwiczeniem, a Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) przedstawiła propozycję (www.who.int/immunization/research/development/zika/en). Rozważania obejmują wskazania dotyczące szczepionek dla mężczyzn i kobiet, krótki harmonogram szczepień, szybkie wywoływanie ochronnej odpowiedzi immunologicznej, korzystny profil bezpieczeństwa i potencjalne przeciwwskazania u kobiet w ciąży.
Chociaż żywe lub inne platformy szczepionek replikujących wirus byłyby prawdopodobnie mniej akceptowalne w nagłych wypadkach, mogą oferować korzyści dla rutynowej immunizacji, takie jak długotrwała odporność ochronna przy minimalnym dawkowaniu. Biorąc pod uwagę potrzebę ochrony dziewcząt przed osiągnięciem wieku rozrodczego, TPP powinien zająć się szczepieniem rozpoczynającym się w wieku 9 lat iu osób obojga płci, z dowodami na obecność ZIKV w nasieniu do 6 miesięcy po zakażeniu.3 Ten wiek początkowy byłby zgodny z Zalecenia WHO3 oraz z precedensem ustanowionym przez szczepionki przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (grupa docelowa, dziewczynki w wieku od 9 do 13 lat).
Przyszłe badania kohortowe mogą wyjaśnić wskaźniki infekcji i ataków choroby, częstość występowania niepożądanej ciąży lub wyników neurologicznych oraz wkład różnych rodzajów transmisji w ogólną epidemiologię, pomagając w zdefiniowaniu rutynowych strategii immunizacji. Jednak nie dostarczą informacji w krótkim czasie. Twórcy kandydatów na szczepionki pierwszej generacji będą musieli zmierzyć wydajność w stosunku do danych historycznych i doświadczeń z licencjonowanymi szczepionkami flawirusowymi.
Przedkliniczny rozwój bada bezpieczeństwo szczepionek, immunogenność i potencjalną skuteczność w modelach zwierzęcych. Interakcja Ziki z innymi flawiwirusami, rola w ciąży i efekty neurologiczne muszą zostać zbadane, a naukowcy badają modele choroby ZIKV u myszy i nieczłowieka, starając się to zrobić. Modele, w których powielane są przekazy seksualne (wyzwania dopochwowe), infekcja matczyna i ZCS, pozwolą twórcom szczepionek na ocenę możliwości zapobiegania lub łagodzenia infekcji lub choroby, bezpieczeństwa szczepień w czasie ciąży oraz zdolności do ochrony płodu lub noworodka przed ZCS; nie ma modelu zwierzęcego na zespół Guillain-Barré (GBS), który pozwoliłby na badanie chorób neurologicznych i odpowiedzi immunologicznej (na szczepionkę lub infekcję) napędzających te wyniki.
Ważne jest, aby wyjaśnić, w jaki sposób kokirujące flawiwirusy mogą wchodzić w interakcje i wpływać na działanie szczepionki Zika. Profil skuteczności szczepionki może różnić się u biorców odpornych na flawiwirusy i nieimmunologicznych. Mechanizmy wzmocnienia odporności i potencjalny związek z ciężkimi wynikami Zika są badane in vitro i na modelach zwierzęcych. Jednak badania nad polami ludzkimi w otoczeniu kokirulujących flawiwirusów będą bardziej pouczające i ostateczne.
Demonstracja bezpieczeństwa i korzyści klinicznych szczepionki podczas epidemii jest kluczowym wyzwaniem. Przed badaniami klinicznymi organy regulacyjne muszą zapewnić bezpieczeństwo wolontariuszy, oceniając proces produkcyjny i wspierając przedkliniczne dane i plany kliniczne. Wielu kandydatów na szczepionki nie przechodzi od badań przedklinicznych do badań klinicznych z powodu braku zdolności do wytwarzania dźwięku. Przyspieszenie procesu produkcji szczepionki Zika wymaga wielu wczesnych działań rozwojowych równolegle z oceną kliniczną.
Badania kliniczne we wczesnej fazie badania przede wszystkim oceniają bezpieczeństwo, ale charakterystyka Ziki wymaga poszerzenia badań we wczesnej fazie, w tym oceny przedziałów wiekowych związanych z rodzajem dziecka, ochotników z wcześniejszą ekspozycją na flawiwirus i bez niej oraz pomiaru długowieczności odpowiedzi immunologicznej. . Adiuwanty mogą być testowane we wczesnych fazach w celu optymalizacji odpowiedzi immunologicznej, ale dodatkowo komplikują badania kliniczne i potencjalnie opóźniają licencjonowanie. Demonstracja skuteczności będzie wymagać starannego planowania i znacznych zasobów. Po pierwsze, należy określić odpowiedni kliniczny punkt końcowy i jego mierzalność w badaniu o odpowiedniej mocy i wielkości. Dane historyczne wskazują, że choroba kliniczna rozwija się u około 20% osób zakażonych ZIKV, ale ta choroba jest w przeważającej mierze łagodnym fenotypem. Obecna epidemia jest powiązana z ZCS i GBS, które mogą być łatwiejsze do wykrycia, ale prawdopodobnie mają małe incydenty i będą wymagały złożonych ocen w celu potwierdzenia związków przyczynowych. Potrzebne są dodatkowe dane, aby wyjaśnić prawdziwą częstość występowania tych wyników; według obecnych szacunków ryzyko ZCS po zakażeniu w pierwszym trymestrze ciąży wynosi od 0,88 do 13,2% 4, a na 1000 infekcji ZIKV dochodzi 0,24 GBS. 5 Deweloperzy muszą zdecydować, czy opracować badania w celu wykrycia łagodnej choroby czy zwiększenia próby rozmiary, aby zidentyfikować rzadsze wyniki. Łagodna choroba może również być głównym punktem końcowym, z rzadkimi wynikami jako drugorzędowymi punktami końcowymi zebranymi w czasie. Ewentualnie, rzadsze wyniki mogą być oceniane podczas badań postlensyjnych. Podczas badań klinicznych, zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu, takie jak GBS, muszą być zdefiniowane prospektywnie, a wszelkie wykryte przypadki muszą być monitorowane. Jednak rzadkie zdarzenia prawdopodobnie będą wymagać oceny post-procentowej w ramach planu zarządzania ryzykiem w celu uwzględnienia związku przyczynowego. Jeśli transmisja ZIKV jest wysoce sezonowa, odporność stada zmniejsza transmisję lub epidemie występują sporadycznie, okno do przeprowadzenia badania skuteczności klinicznej punktu końcowego podczas obecnej epidemii może być wąskie. Ta dziedzina wymaga więcej informacji epidemiologicznych, aby właściwie zaprojektować zaawansowane badania kliniczne (patrz Tabela 1). Szybkie przejście z produkcji na małą skalę do poziomów wymaganych do wspierania zaawansowanych badań lub zastosowania szczepionki w miejscach, gdzie choroba jest endemiczna, wymaga znacznej wiedzy i zasobów. Wymagania techniczne mogą utrudniać zwiększanie skali, opóźniając zaawansowany rozwój i licencjonowanie. Roczna produkcja 100 milionów dawek, przewidywany wymóg, byłaby wyzwaniem nawet dla producentów najbardziej licencjonowanych szczepionek. Przenoszenie technologii z jednej organizacji do drugiej, zwiększanie skali produkcji i uzyskiwanie zezwoleń na stosowanie szczepionki może trwać latami. Strategie regulacyjne i licencjonowania są kierowane przez TPP i dane generowane w celu wsparcia zamierzonego zastosowania szczepionki. Agencje regulacyjne będą zwracać szczególną uwagę na przedkliniczne badania bezpieczeństwa i toksyczności oraz oceny nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych podczas badań klinicznych i po uzyskaniu pozwolenia. Sprawa licencjonowania może zostać ustalona na podstawie tradycyjnych badań skuteczności klinicznej, ale malejąca liczba przypadków lub pilna potrzeba interwencji mogą wymagać innej ścieżki. Rozwiązania alternatywne obejmują wykorzystanie danych dotyczących skuteczności z badań na zwierzętach w połączeniu z danymi dotyczącymi ludzkiej immunogenności lub pomnożenie do nieokreślonego jeszcze nieokreślonego korelacji immunologicznej. Zaproponowano badania na temat prowokacji u ludzi w celu poszerzenia informacji z badań skuteczności, pomocy w badaniu odpornościowych korelatów ochrony lub generowaniu danych dotyczących skuteczności, jeśli naturalna transmisja znacząco spada. Wobec braku jasnego zrozumienia częstości występowania niekorzystnych wyników neurologicznych lub utrzymywania się ZIKV w płynach biologicznych, ludzkie wyzwanie ZIKV jest etycznie złożone.
[patrz też: dermatolog na uboczu, apteka kluczbork dyżur, apteka krapkowice dyżur ]