Rozważania dotyczące opracowania szczepionki przeciwko wirusowi Zika

Szybkie rozprzestrzenianie się wirusa Zika przez obie Ameryki i jego niszczące konsekwencje dla kobiet w ciąży i niemowląt spowodowały międzynarodową, wielosektorową reakcję. Obecne strategie zapobiegania koncentrują się na zwalczaniu komarów, ochronie dopływu krwi, ochronie bariery podczas seksu i innych formach antykoncepcji. Kiedy ta wybuchowa epidemia się zmniejszy, wirus Zika może pozostać endemiczny w wielu krajach, gdzie ryzyko dla kobiet w ciąży, ogółu społeczeństwa i podróżujących będzie się utrzymywać. Dlatego niezbędna jest bezpieczna i skuteczna szczepionka.
Opracowanie bezpiecznej, skutecznej szczepionki Zika powinno być wykonalne. Opracowano i zastosowano szczepionki przeciwko pokrewnym flawiwirusom, takim jak żółta febra i japońskie zapalenie mózgu, a zakażenie Zika wydaje się generować ochronną odporność u naczelnych innych niż ludzie.1 Naukowa wykonalność nie zapewnia jednak pomyślnego rozwoju. Należy określić skuteczną ścieżkę rozwoju, w tym optymalne sposoby oceny bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności kandydatów na szczepionki dla docelowych populacji docelowych.
Podstawowym celem szczepień Zika jest zapobieganie infekcjom i ochrona przed poważnymi następstwami wirusa, w szczególności wadami wrodzonymi płodu po zakażeniu macicy; jednakże, biorąc pod uwagę stosunkowo niską częstotliwość tych zdarzeń w odniesieniu do całkowitej liczby zakażeń, wygenerowanie dowodów skuteczności przeciwko tym następstwom w badaniach prelicensure może nie być wykonalne w rozsądnych ramach czasowych. Wykazanie, że szczepienie zapobiega anomaliom wrodzonym, będzie najprawdopodobniej wymagało badań postlensure.
Zapobieganie wrodzonym anomaliom poprzez szczepienie kobiet w czasie ciąży napotyka kilka wyzwań. Po pierwsze, aby chronić rozwijający się płód, należy osiągnąć odporność ochronną przed szczytową bezbronnością, co prawdopodobnie ma miejsce podczas pierwszego i drugiego drugiego trymestru (chociaż zgłaszano powikłania wynikające z późniejszej ciąży). Ponadto wiele kobiet nieświadomi swojej ciąży aż do pierwszego trymestru. Chociaż replikacja szczepionek zawierających żywe wirusy może być ochronna po podaniu pojedynczej dawki, na ogół nie są one dobrymi kandydatami na szczepionki podawane podczas ciąży. Inaktywowana, rekombinowana podjednostka i inne niereplikujące szczepionki, bardziej odpowiednie do stosowania w czasie ciąży, zwykle wymagają wielokrotnych dawek w celu uzyskania odporności ochronnej, opóźniając w ten sposób skuteczną odporność poza okienkiem największej podatności na uszkodzenie dla płodu.
Po drugie, bezpieczeństwo szczepionek i immunogenność są ogólnie ustalane u dorosłych osób dorosłych, zanim zaszczepiono kobietę w ciąży – standardowa praktyka, która opóźnia stosowanie szczepionki w tej ostatniej populacji, dopóki nie zostaną zapewnione pewne gwarancje bezpieczeństwa. Dlatego prawdopodobne jest, że szczepienie kobiet w wieku rozrodczym (i mężczyzn w celu zapobiegania transmisji seksualnej) byłoby optymalną strategią początkowego zdrowia publicznego. W dłuższej perspektywie może być wskazane szczepienie populacji pediatrycznej na długo przed ich pierwszym kontaktem seksualnym. Doświadczenie z różyczką jest pouczające: ochrona kobiet w ciąży została osiągnięta dzięki szerokim szczepieniom małych dzieci. Przyjęcie tej strategii zależy od trwałości ochrony oferowanej przez szczepionkę Zika.
Zbliżając się do opracowania klinicznego szczepionek Zika, badacze powinni przyjąć najbardziej wydajne metody generowania wysokiej jakości danych dotyczących bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności. Istnieje kilka powodów, aby faworyzować randomizowane, kontrolowane badania (RCT) w tym celu. Po pierwsze, zmienność regionalna i czasowa występowania Zika z powodu różnic w gęstości wektorów i częstości zakażeń komplikuje stosowanie projektów próbnych innych niż RCT. Po drugie, specyficzne aspekty patogenezy wirusa Zika i innych chorób flawiwirusowych budzą potencjalne obawy dotyczące bezpieczeństwa, które najlepiej można ocenić poprzez bezpośrednie porównanie z jednocześnie włączoną populacją kontrolną. Obawy dotyczą ryzyka związanego z szczepionką zespołu Guillain-Barré, potencjału neurotropizmu z żywymi szczepionkami atenuowanymi oraz teoretycznego ryzyka zależnego od przeciwciał wzmocnienia replikacji wirusa Zika u osób wcześniej zakażonych lub zaszczepionych przeciwko flawiwirusowi. RCT stanowią najbardziej niezawodny sposób na uzyskanie wczesnej oceny potencjalnych powikłań.

Ścieżki do oceny klinicznej kandydatów na szczepionki Zika.
Przeprowadzając badania kliniczne, wyobrażamy sobie trzy potencjalne strategie (patrz schemat). Względna wartość każdego planu zależy w dużej mierze od częstości występowania choroby i wynikającego z niej prawdopodobieństwa uzyskania wiarygodnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Bez względu na zastosowaną strategię, społeczności dotknięte chorobą muszą aktywnie uczestniczyć w projektowaniu i realizacji prób, aby zapewnić, że ich obawy znajdują odzwierciedlenie we wszystkich aspektach oceny klinicznej.
Strategia 1 wykorzystałaby tradycyjne podejście do opracowywania szczepionek, w którym badania fazy 1 i fazy 2 oceniają bezpieczeństwo i immunogenność, w tym skuteczność t wcześniejszej ekspozycji na flawiwirus na odpowiedzi na szczepionki Zika (np. w regionach dengi-endemicznych). Badacze mogli przyjąć jeden z dwóch punktów końcowych do oceny skuteczności w badaniach fazy 2b lub 3 fazy. Pierwszą z nich jest sama objawowa infekcja (potwierdzona przez reakcję łańcuchową polimerazy, która może odróżnić wirus Zika od kokirulujących arbowirusów, takich jak chikungunya i flawiwirusy, takie jak denga, które reagują krzyżowo serologicznie z Zika [Strategia 1a]). Druga byłaby połączeniem symptomatycznych i bezobjawowych infekcji (strategia 1b), które wymagałyby aktywnego nadzoru, najprawdopodobniej poprzez regularne pobieranie moczu lub krwi, ponieważ szacunkowe 80% zakażeń jest bezobjawowych.3 Zaletą takiego podejścia jest że ułatwiłoby to ocenę skuteczności przy użyciu mniejszego rozmiaru próbki. Co więcej, wykazanie ochrony przed bezobjawową infekcją może być ważne, jeśli wykazano, że takie zakażenie jest związane z chorobą wrodzoną. W Strategii 2, badania na temat prowokacji u ludzi byłyby prowadzone po badaniach fazy 1 i 2. Takie podejście może okazać się realną alternatywą dla strategii 1, jeśli częstość występowania choroby Zika spadnie do niskiego poziomu, zanim zostaną podjęte duże badania skuteczności szczepionki. Chociaż takie podejście mogłoby umożliwić skuteczną ocenę skuteczności szczepionki, wymagałoby to starannej i szczegółowej oceny etycznej, w której ryzyko dla wolontariuszy jest ważone z potencjalną korzyścią dla zdrowia publicznego .4 Zagrożenia mogą obejmować następstwa neurologiczne i obawy związane z płcią: dla mężczyzn i kobiet, ryzyko przeniesienia seksualnego na partnerów (a zatem ryzyko dla ciąż wynikającej z ciąży); w przypadku kobiet poszczepiennych ryzyko niezamierzonej lub nierozpoznanej ciąży. Niektórymi z tych problemów można zarządzać poprzez dobór tematów i doradztwo. Dopóki ryzyko powikłań neurologicznych nie zostanie dobrze zrozumiane, należy ostrożnie podchodzić do kwestii prowadzenia badań prowokacyjnych u ludzi. Badania nad wyzwalaniem mogą również identyfikować markery immunologiczne, które mogą być stosowane jako zastępcze punkty końcowe w celu wspierania przyspieszonej aprobaty kandydatów na szczepionki. Szczepionki zatwierdzone tą drogą podlegają dodatkowemu wymogowi badania postlitakularnego w celu zweryfikowania korzyści klinicznych.

Szybka ścieżka rozwoju szczepionki Zika – czy jest to możliwe?

Badania wykazały, że różne konstrukty szczepionek wirusa Zika (ZIKV) generują ochronną odpowiedź immunologiczną u myszy i naczelnych innych niż człowiek, 1,2 i dwóch kandydatów na szczepionki DNA ZIKV weszło do badań bezpieczeństwa ludzi w fazie 1 (numery ClinicalTrials.gov, NCT01099852 i NCT02840487). Rozwój szczepionki ZIKV postępuje szybko dzięki współpracy środowisk akademickich, rządów i przemysłu. Obecne luki w wiedzy związane z właściwościami, epidemiologią i patologią ZIKV zwiększają złożoność rozwoju szczepionek (patrz Tabela 1), ale historyczny sukces w opracowywaniu innych szczepionek przeciwwirusowych sprzyja optymizmowi.
Tabela 2.

Ziarniaki Zika (ZIKV) Wyzwania szczepionkowe.
Trwająca epidemia w obu Amerykach oraz wpływ zespołu wrodzonego ZIKV (ZCS) wymagają szybkiego opracowania bezpiecznej, skutecznej szczepionki. Jak nauczyły nas działania na rzecz szczepionki przeciwko eboli, przeprowadzanie kolejnych, powtarzających się badań przedklinicznych, a następnie stopniowe eskalowanie badań na ludziach jest nieoptymalne w trwającym wybuchu epidemii. Przedkliniczne badania kandydatów na szczepionki ZIKV muszą być kontynuowane równolegle z badaniami na ludziach, informującymi o ich projekcie i ewoluującym docelowym profilu produktu (TPP), w tym poziomie dawki i harmonogramie, sposobie dostarczania i populacji pierwotnych szczepień. Nowo wybite lekarze zajmujący się szczepieniami ZIKV muszą ustalić, które pytania będą informować o planach rozwoju (patrz Tabela 2).
Zdefiniowanie TPP szczepionki do użycia w nagłych wypadkach lub warunkowych było skomplikowanym ćwiczeniem, a Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) przedstawiła propozycję (www.who.int/immunization/research/development/zika/en). Rozważania obejmują wskazania dotyczące szczepionek dla mężczyzn i kobiet, krótki harmonogram szczepień, szybkie wywoływanie ochronnej odpowiedzi immunologicznej, korzystny profil bezpieczeństwa i potencjalne przeciwwskazania u kobiet w ciąży.
Chociaż żywe lub inne platformy szczepionek replikujących wirus byłyby prawdopodobnie mniej akceptowalne w nagłych wypadkach, mogą oferować korzyści dla rutynowej immunizacji, takie jak długotrwała odporność ochronna przy minimalnym dawkowaniu. Biorąc pod uwagę potrzebę ochrony dziewcząt przed osiągnięciem wieku rozrodczego, TPP powinien zająć się szczepieniem rozpoczynającym się w wieku 9 lat iu osób obojga płci, z dowodami na obecność ZIKV w nasieniu do 6 miesięcy po zakażeniu.3 Ten wiek początkowy byłby zgodny z Zalecenia WHO3 oraz z precedensem ustanowionym przez szczepionki przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (grupa docelowa, dziewczynki w wieku od 9 do 13 lat).
Przyszłe badania kohortowe mogą wyjaśnić wskaźniki infekcji i ataków choroby, częstość występowania niepożądanej ciąży lub wyników neurologicznych oraz wkład różnych rodzajów transmisji w ogólną epidemiologię, pomagając w zdefiniowaniu rutynowych strategii immunizacji. Jednak nie dostarczą informacji w krótkim czasie. Twórcy kandydatów na szczepionki pierwszej generacji będą musieli zmierzyć wydajność w stosunku do danych historycznych i doświadczeń z licencjonowanymi szczepionkami flawirusowymi.
Przedkliniczny rozwój bada bezpieczeństwo szczepionek, immunogenność i potencjalną skuteczność w modelach zwierzęcych. Interakcja Ziki z innymi flawiwirusami, rola w ciąży i efekty neurologiczne muszą zostać zbadane, a naukowcy badają modele choroby ZIKV u myszy i nieczłowieka, starając się to zrobić. Modele, w których powielane są przekazy seksualne (wyzwania dopochwowe), infekcja matczyna i ZCS, pozwolą twórcom szczepionek na ocenę możliwości zapobiegania lub łagodzenia infekcji lub choroby, bezpieczeństwa szczepień w czasie ciąży oraz zdolności do ochrony płodu lub noworodka przed ZCS; nie ma modelu zwierzęcego na zespół Guillain-Barré (GBS), który pozwoliłby na badanie chorób neurologicznych i odpowiedzi immunologicznej (na szczepionkę lub infekcję) napędzających te wyniki.
Ważne jest, aby wyjaśnić, w jaki sposób kokirujące flawiwirusy mogą wchodzić w interakcje i wpływać na działanie szczepionki Zika. Profil skuteczności szczepionki może różnić się u biorców odpornych na flawiwirusy i nieimmunologicznych. Mechanizmy wzmocnienia odporności i potencjalny związek z ciężkimi wynikami Zika są badane in vitro i na modelach zwierzęcych. Jednak badania nad polami ludzkimi w otoczeniu kokirulujących flawiwirusów będą bardziej pouczające i ostateczne.
Demonstracja bezpieczeństwa i korzyści klinicznych szczepionki podczas epidemii jest kluczowym wyzwaniem. Przed badaniami klinicznymi organy regulacyjne muszą zapewnić bezpieczeństwo wolontariuszy, oceniając proces produkcyjny i wspierając przedkliniczne dane i plany kliniczne. Wielu kandydatów na szczepionki nie przechodzi od badań przedklinicznych do badań klinicznych z powodu braku zdolności do wytwarzania dźwięku. Przyspieszenie procesu produkcji szczepionki Zika wymaga wielu wczesnych działań rozwojowych równolegle z oceną kliniczną.
Badania kliniczne we wczesnej fazie badania przede wszystkim oceniają bezpieczeństwo, ale charakterystyka Ziki wymaga poszerzenia badań we wczesnej fazie, w tym oceny przedziałów wiekowych związanych z rodzajem dziecka, ochotników z wcześniejszą ekspozycją na flawiwirus i bez niej oraz pomiaru długowieczności odpowiedzi immunologicznej. . Adiuwanty mogą być testowane we wczesnych fazach w celu optymalizacji odpowiedzi immunologicznej, ale dodatkowo komplikują badania kliniczne i potencjalnie opóźniają licencjonowanie. Demonstracja skuteczności będzie wymagać starannego planowania i znacznych zasobów. Po pierwsze, należy określić odpowiedni kliniczny punkt końcowy i jego mierzalność w badaniu o odpowiedniej mocy i wielkości. Dane historyczne wskazują, że choroba kliniczna rozwija się u około 20% osób zakażonych ZIKV, ale ta choroba jest w przeważającej mierze łagodnym fenotypem. Obecna epidemia jest powiązana z ZCS i GBS, które mogą być łatwiejsze do wykrycia, ale prawdopodobnie mają małe incydenty i będą wymagały złożonych ocen w celu potwierdzenia związków przyczynowych. Potrzebne są dodatkowe dane, aby wyjaśnić prawdziwą częstość występowania tych wyników; według obecnych szacunków ryzyko ZCS po zakażeniu w pierwszym trymestrze ciąży wynosi od 0,88 do 13,2% 4, a na 1000 infekcji ZIKV dochodzi 0,24 GBS. 5 Deweloperzy muszą zdecydować, czy opracować badania w celu wykrycia łagodnej choroby czy zwiększenia próby rozmiary, aby zidentyfikować rzadsze wyniki. Łagodna choroba może również być głównym punktem końcowym, z rzadkimi wynikami jako drugorzędowymi punktami końcowymi zebranymi w czasie. Ewentualnie, rzadsze wyniki mogą być oceniane podczas badań postlensyjnych. Podczas badań klinicznych, zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu, takie jak GBS, muszą być zdefiniowane prospektywnie, a wszelkie wykryte przypadki muszą być monitorowane. Jednak rzadkie zdarzenia prawdopodobnie będą wymagać oceny post-procentowej w ramach planu zarządzania ryzykiem w celu uwzględnienia związku przyczynowego. Jeśli transmisja ZIKV jest wysoce sezonowa, odporność stada zmniejsza transmisję lub epidemie występują sporadycznie, okno do przeprowadzenia badania skuteczności klinicznej punktu końcowego podczas obecnej epidemii może być wąskie. Ta dziedzina wymaga więcej informacji epidemiologicznych, aby właściwie zaprojektować zaawansowane badania kliniczne (patrz Tabela 1). Szybkie przejście z produkcji na małą skalę do poziomów wymaganych do wspierania zaawansowanych badań lub zastosowania szczepionki w miejscach, gdzie choroba jest endemiczna, wymaga znacznej wiedzy i zasobów. Wymagania techniczne mogą utrudniać zwiększanie skali, opóźniając zaawansowany rozwój i licencjonowanie. Roczna produkcja 100 milionów dawek, przewidywany wymóg, byłaby wyzwaniem nawet dla producentów najbardziej licencjonowanych szczepionek. Przenoszenie technologii z jednej organizacji do drugiej, zwiększanie skali produkcji i uzyskiwanie zezwoleń na stosowanie szczepionki może trwać latami. Strategie regulacyjne i licencjonowania są kierowane przez TPP i dane generowane w celu wsparcia zamierzonego zastosowania szczepionki. Agencje regulacyjne będą zwracać szczególną uwagę na przedkliniczne badania bezpieczeństwa i toksyczności oraz oceny nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych podczas badań klinicznych i po uzyskaniu pozwolenia. Sprawa licencjonowania może zostać ustalona na podstawie tradycyjnych badań skuteczności klinicznej, ale malejąca liczba przypadków lub pilna potrzeba interwencji mogą wymagać innej ścieżki. Rozwiązania alternatywne obejmują wykorzystanie danych dotyczących skuteczności z badań na zwierzętach w połączeniu z danymi dotyczącymi ludzkiej immunogenności lub pomnożenie do nieokreślonego jeszcze nieokreślonego korelacji immunologicznej. Zaproponowano badania na temat prowokacji u ludzi w celu poszerzenia informacji z badań skuteczności, pomocy w badaniu odpornościowych korelatów ochrony lub generowaniu danych dotyczących skuteczności, jeśli naturalna transmisja znacząco spada. Wobec braku jasnego zrozumienia częstości występowania niekorzystnych wyników neurologicznych lub utrzymywania się ZIKV w płynach biologicznych, ludzkie wyzwanie ZIKV jest etycznie złożone.