Terapia interferonem Alfa w nadplytce samorzutnej zmutowanej CALR

Mutacje somatyczne w genie kodującym kalretikulinę (CALR) zostały ostatnio opisane u większości pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi bez mutacji w genie kinazy Janus 2 (JAK2) .1,2 My i inne grupy wcześniej wykazaliśmy, że interferon alfa był w stanie zmniejszyć klon zmutowany JAK2 i indukowanie odpowiedzi pełnej molekularnej u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi.3 Ponieważ wpływ interferonu alfa na zmutowane klony w nowotworach mieloproliferacyjnych z innymi zmianami molekularnymi jest nadal kwestionowany i ponieważ kalretikulina była zaangażowana w oporność na interferon alfa w zapaleniu wątroby typu B infekcja wirusowa, 4, chcielibyśmy poinformować o pozytywnym wpływie terapii interferonem alfa u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi z mutacją CALR. Dwóch niepowiązanych pacjentów z nadpłytkowością samoistną wysokiego ryzyka i bez mutacji w JAK2 lub genie receptora trombopoetyny (MPL), których obserwowano w naszej instytu cji, leczono peginterferonem alfa-2a z powodu ich stosunkowo młodego wieku i historii zakrzepicy , zgodnie z lokalnymi i międzynarodowymi wytycznymi.5 Sekwencyjne próbki były przechowywane po tym, jak pacjenci dostarczyli pisemną świadomą zgodę na analizy mutacji somatycznych. Użyliśmy bezpośredniego sekwencjonowania Sangera do wykrycia mutacji CALR i analizy fragmentów w celu obliczenia zmutowanego allelu.1 Ryc. 1. Ryc. 1. Ewolucja liczby płytek krwi i Obciążenie związane z cyklem rotacji (CM) w trakcie leczenia u dwóch pacjentów z nadpłytkowością samoistną. Okresy leczenia hydroksymocznikiem lub peginterferonem alfa-2a są oznaczone strzałkami. Mutacje CALR zidentyfikowano przy użyciu bezpośredniego sekwencjonowania Sangera, a zmutowane obciążenie allelu CALR obliczono z zastosowaniem analizy fragmentów DNA i pomiaru powierzchni pod wierzchołkiem:% zmutowanego allelu obciążenia CALR = (zmutowany CALR ÷ [niezmutowany CALR + zmutowany CALR ]) × 100. Pacjent posiadał 5-zasadową insercję (p.K385fs * 47) i otrzymał peginterferon alfa-2a w dawce 90 ?g na tydzień przez pierwsze 6 miesięcy, a następnie 90 ?g co drugi tydzień. Pacjent 2 miał delecję o długości 52 zasad (p.L637fs * 46) i był leczony 180 ?g peginterferonu alfa-2a co 2 tygodnie przez pierwszy rok, a następnie 180 ?g co 3 tygodnie w drugim roku. W przypadku Pacjentki 1, 52-letniej pacjentki, która w sierpniu 2005 r. Dostała diagnozę nadpłytkowości niezbędnej, interferon alfa rozpoczął się w październiku 2005 r. Jako leczenie pierwszego rzutu i zatrzymał się po 36 miesiącach z powodu długotrwałej odpowiedzi hematologicznej. W trakcie ostatniej wizyty kontrolnej u pacjenta w trakcie ostatniej wizyty kontrolnej we wrześniu 2013 r. Pacjent nadal był w pełnej remisji bez leczenia cytoredukcyjnego. U tego pacjenta wykryto mutację insercji CALR (p.K385fs * 47) w dwóch próbkach przed leczeniem i znacznie zmniejszono obfitość w trze ch przypadkach. kolejne próbki (rysunek 1). Pacjent 2, 48-letni mężczyzna, który w 2000 r. Otrzymał rozpoznanie nadpłytkowości niezbędnej, był leczony hydroksymocznikiem do stycznia 2010 r., Kiedy przeszedł na peginterferon alfa-2a z powodu oporności wtórnej (ryc. 1). Interferon alfa został zatrzymany po 31 miesiącach z powodu długotrwałej całkowitej odpowiedzi hematologicznej, a pacjent był wciąż w pełnej remisji bez leczenia cytoredukcyjnego w listopadzie 2013 r. U tego pacjenta mutacja CALR była skreśleniem (p.L367fs * 46), która wykryto w dwóch próbkach otrzymanych przed terapią interferonem alfa i zmniejszono je w dwóch kolejnych próbkach (Figura 1). Obaj pacjenci zgłaszali umiarkowane zmęczenie i zmiany nastroju, które ustąpiły po odstawieniu interferonu alfa. U tych pacjentów z niezbędną nadpłytkowością i mutacjami CALR leczenie interferonem alfa powodowało pełną odpowiedź hematologiczną, która była utrzymywana przez ponad 60 mi esięcy (u Pacjenta 1) i ponad 18 miesięcy (u Pacjenta 2) po odstawieniu interferonu alfa, w związek ze zmniejszeniem zmutowanego allelu. Te wyniki sugerują, że komórki z mutacją CALR mogą być trwale celowane przez terapię interferonem alfa. Bruno Cassinat, Pharm.D., Ph.D. Emmanuelle Verger, Ph.D. Jean-Jacques Kiladjian, MD, Ph.D. Hôpital Saint-Louis, Paryż, Francja Wspierane częściowo przez INSERM, Unité Mixte de Recherche Scientifique 1131 (C. Chomienne), Paryż. Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie. 5 Referencje1. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, i in. Mutacje somatyczne kalretikuliny w nowotworach mieloproliferacyjnych. N Engl J Med 2013; 369: 2379-2390 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline 2. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ i in. Somatyczne mutacje CALR w nowotworach mieloproliferacyjnych z niezmutowanym JAK2. N Engl J Med 2013; 369: 2391-2405 Bezpłatny, pełny teks t Web of Science Medline 3 Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, et al. Pegylowany interferon-alfa-2a [hasła pokrewne: darmowe leczenie, leczenie niepłodności, dobry kardiolog ]

[przypisy: zdrowie po łacinie, badanie krwi kwas moczowy cena, lek do inhalacji bez recepty ]