Wirus zapalenia watroby typu B rtI233V Mutacja i opornosc na Adefowir

Powołując się na listy artykułów W artykule Journal Schildgen i wsp. Z 2006 roku, dwóch z nas opisało trzech pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), którzy otrzymywali adefowir i mieli niespodziewaną niewydolność leczenia. Oporność na lamiwudynę wystąpiła wcześniej u tych trzech pacjentów, a następnie z sukcesem leczono tenofowir, który w tym czasie nie był jeszcze zarejestrowany w leczeniu zakażenia HBV. Kiedy adefovir był licencjonowany, pacjenci otrzymywali ten lek zamiast tenofowiru, ale wiremia wysokiego poziomu rozwinęła się u wszystkich trzech pacjentów przy użyciu tej terapii; poziom wiremii zmniejszył się dopiero po wznowieniu leczenia tymofowirem. Wszyscy 3 pacjenci mieli wariant HBV z mutacją rtI233V (rzadka odmiana HBV z waliną w pozycji 233 mutacji odwrotnej transkryptazy zamiast izoleucyny). Ponieważ nie było znanej mutacji wywołującej oporność w tych szczepach wirusa, założono, że ta mutacja spowodowa ła pierwotną oporność na adefowir. To przypuszczenie okazało się potwierdzone w testach in vitro odporności genomu HBV typu dzikiego ze sztucznie wprowadzoną mutacją rtI233V. Niedługo po opublikowaniu artykułu Schildgen i wsp., Van Bömmel i wsp.2 opisali wysoką skuteczność tenofowiru u 20 pacjentów, u których nieskuteczność była związana z adefowirem. Jednak u tych pacjentów nie znaleziono żadnych mutacji oporności związanych z adefowirem. Curtis i wsp. [3] stwierdzili, że 4 z 853 pacjentów nosili tę mutację, ale mieli odpowiedź na adefowir. Co więcej, nie wykryli oporności na adefowir w genomach HBV z rtI233V, ale stwierdzili nawet nieznacznie wyższą czułość in vitro. Ryc. 1. Ryc. 1. Hamowanie wirusa zapalenia wątroby typu B typu dzikiego (HBV) i rozmnażanie wirusa rtI233V rtI233V przez zwiększenie stężenia adefowiru. Wytwarzanie nowo zsyntetyzowanego DNA HBV mierzono w supernatancie transfekowanych komórek HuH7 przy użyciu sp ecyficznego dla wirionów testu czasu reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym. Szybkości replikacji porównywano po nieliniowej regresji za pomocą jednowymiarowej analizy wariancji. Paski I wskazują 95% przedziały ufności. Dane pochodzą z Geipel.4 Aby rozwiązać te sprzeczności, sklonowaliśmy i zsekwencjonowaliśmy DNA z sześciu próbek uzyskanych od każdego z trzech pacjentów opisanych w 2006 r.1 Wszystkie klony zawierały rtI233V i wiele innych mutacji odwrotnej transkryptazy, które nie były związane z opornością na adefowir. Wybraliśmy jeden klon, który był najbliżej spokrewniony z subgenotypem typu dzikiego D2 i określił jego oporność in vitro (Figura 1) za pomocą testu o znacznie większej dokładności niż w teście stosowanym w 2006 r.4 Test ten zmierzył nowo powstały HBV związany z wirionem. DNA za pomocą reakcji łańcucha polimerazy w czasie rzeczywistym w supernatancie komórek, które zostały poddane transfekcji badanym szc zepem wirusa. W poprzednim teście określono wewnątrzkomórkowe DNA HBV za pomocą hybrydyzacji Southern ekstrahowanej z transfekowanych komórek. W obecnych badaniach znaleźliśmy średni (? SD) współczynnik oporności wynoszący 1,08 ? 0,37 u mutanta rtI233V w porównaniu z HBV typu dzikiego, co oznaczało, że wariant miał praktycznie identyczną wrażliwość na adefowir (P = 0,98). W związku z tym nasze obecne badanie sugeruje, że niepowodzenie terapii adefowirem nie było spowodowane wariantami zawierającymi rtI233V. Jednak to odkrycie nie wyklucza możliwości, że rtI233V może odgrywać rolę w relacji wirus-gospodarz, ponieważ zgłoszono, że wybrano go u dwóch dodatkowych pacjentów, którzy otrzymywali adefowir5. Andreas Geipel, Ph.D. Dieter Glebe, Ph.D. Instytut Wirusologii Medycznej, Giessen, Niemcy Hans Will, Ph.D. Institute of Tumor Biology, Hamburg, Niemcy Wolfram H. Gerlich, Ph.D. Instytut Wirusologii Medycznej, Giessen, Niemcy wolfram.h. med.uni -giessen.de Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie. 5 Referencje1. Schildgen O, Sirma H, Funk A, i in. Wariant wirusa zapalenia wątroby typu B z pierwotną opornością na adefowir. N Engl J Med 2006; 354: 1807-1812 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline 2. van Bommel F, Zollner B, Sarrazin C, i in. Tenofowir dla pacjentów z zakażeniem lamiwudyno-odpornym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wysokim poziomem DNA HBV podczas leczenia adefowirem. Hepatology 2006; 44: 318-325 Crossref Web of Science Medline 3. Curtis M, Zhu Y, Borroto-Esoda K. Wirus zapalenia wątroby typu B zawierający mutację I233V w domenie odwrotnej transkryptazy polimerazy pozostaje wrażliwy na hamowanie przez adefowir. J Infect Dis 2007; 196: 1483-1486 Crossref Web of Science Medline 4 Geipel A. Charakterystyka fenotypowa istotnych klinicznie mutantów wirusa zapalenia wątroby typu B (praca doktorska, Giessen, Hesse, Niemcy: Justus Liebig University Giessen, 2011) (geb.uni-giessen.de/geb/ volltexte / 201 [przypisy: dobry kardiolog, laryngolog wrocław, stomatolog poznań ]

[patrz też: psychoterapeuta ursynów, apteka legnica dyżur, labrador choroby ]